Анатолий Клесов: Я так и не понял..
Решил я на днях почитать "Вестник Российской Академии ДНК-генеалогии" выпускаемый под патронажем заслуженного деятеля параллельной науки д-ра Анатолия Клесова.
Неисчерпаемый фрикологический задор данного автора хорошо известен в профессионально-генеалогических кругах, но на мой взгляд положительного в его творчестве куда больше, и поэтому я отношусь к Анатолию с неизменным уважением. Его способность к концентрации мысли "на главном" порой столь велика, что с водой он может выплеснуть и долгожданного ребенка, упрощая теорию до примитивизма. Выжимки его рассуждений столь просты, что могут быть освоены начинающими за очень короткий срок, привлекая в данную область новые умы, что мы и видели на протяжении 5 лет его генеалогического творчества. В то же время, далеко не все любители способны быстро вырасти и перерасти своего учителя, осознав где находятся границы применимости его теорий, где начинается область когда еще работают сделанные наспех заплатки, и наконец, область, где никакое любительское творчество уже не помогает - но в качестве слабого утешения непрофессионалу, отмечу, что в том пространстве и "профессиональные" теории не работают как следует.
Чрезмерная концентрация мысли на строго определенных чертах изучаемого предмета порой играет злую шутку с автором. Так, свою теорию оценки возраста линий Y-хромосомы Анатолий Клесов построил на естественной аналогии с явлением радиоактивного распада, исходя из предположения, что за определенный промежуток времени мутирует определенная доля идентичных базовых линий, представленных в предковой популяции. Предположение действительно верное, однако для его правомерного применения на практике следует обзавестись машиной времени, чтобы на месте, в древней популяции, подсчитать истинную частоту этого "базового гаплотипа", и далее, двигаясь по эпохам в направлении современности, удостовериться, что текущие мутантные гаплотипы действительно произошли от этого самого "базового". Почему так?
1) Прежде всего, наше умение восстанавливать филогению по микросателлитам оставляет желать лучшего: любая вменяемая реконструкция дает множество топологий, каждая с той или иной вероятностью, но никак не одну. Это означает, что "молекулярные часы" нужно запускать на каждом таком дереве по отдельности, и в итоговый результат обязательно внести отклонение, вызванное дисперсией оценок возраста по различным топологиям. А это порой немалая величина, большая чем "поправка" на обратные мутации! А что если при некоторой топологии "базовый" гаплотип расщепится на 2 или 3, перестав быть "базовым"? Бывает и так. В большинстве случаев истинная (сниповая) топология не восстанавливается по микросателлитам, наверное ее можно "поймать" когда будет доступно 300 или 500 локусов, но при сегодняшних 67 качество деревьев оставляет желать лучшего. Это только кажется, будто возраста методом "радиоактивного распада" не зависят (или слабо зависят) от филогении. На самом деле в понятии "базового гаплотипа" кроется столько же подвохов, сколько в любом чисто филогенетическом расчете возраста по Ро-статистике.
2) Даже если мы уверены в истинности топологии нашего дерева (пусть для простоты, одного-единственного), мы может только принять на веру, что в нем представлены все главные ветви, что никакая из них не была утеряна за время истории. Для больших филогений, уходящих вглубь на десяток тысяч лет и более, это ничем не оправданная вера. На примере мтДНК мы неоднократно наблюдаем древние ископаемые гаплотипы, относящиеся к ветвям, параллельным современным, то есть вымершие линии. Нередко бывает и так, что довольно обширная гаплогруппа неожиданно пополняется редкими доселе невиданными ветвями, как только появляются новые данные из медвежьих углов планеты. Влияет ли это на возраст? Еще как. Потому что длина ветвей (в мутациях) является величиной случайной, и ее дисперсия, когда мы имеем дело не с 50 веточками, а всего с 5, огромна. Вот кстати и простейший ответ на вопрос - а когда мы можем всецело положиться на возраст по виду самого дерева, безотносительно от того, будут найдены новые ветви в будущем или нет? Ответ таков: чем более "звездной" является топология, то есть чем больше доля предкового гаплотипа ("ядра") и чем больше от него отходит ветвей, тем меньше дисперсия возраста его листиков - современных гаплотипов. И это верно не только для Ро-статистики, но и для любого метода, основанного на анализе "вымывания" базового гаплотипа - именно к данному классу методов относятся "кинетики" Анатолия Клесова. Почему верно? Только при "жирном" ядре его возраст не будет "съеден" дисперсией.
Кстати, о кинетиках. Д-р Анатолий Клесов является по образованию химиком, автором учебника о кинетике ферментативных реакций, изданного в советское время. В своих работах по биологии он упорно отстаивает идею, что якобы химическая модель мутирования является наиболее адекватной, отражает предмет наилучшим образом. Оговоримся, что речь идет о работах, напечатанных Клесовым за свой счет, на его сайте и в Вестнике созданной им же Академии. В реферируемых журналах по биологии у него работ нет, что и неудивительно - кинетическая модель мутаций совершенно несостоятельна математически, так как оперирует "скоростями" мутаций, как будто это некое регулярное явление, тогда как в действительности мы имеем дело с матрицей переходов из одного состояния в другое, где каждый переход имеет свою вероятность. "Регулярная" модель является приближением данной и может применяться в определенных ситуациях, как например в описанном выше примере звездного кластера, где обычно получаются стабильные возраста. Но в общем случае стохастическая природа явления требует рассмотрения комбинаторно большого числа вариантов развития ситуации, и можно продемонстрировать примеры данных, на которых возможные оценки возраста различаются весьма значительно.
Именно нежелание учиться хотя бы азам биологии подводит наших ДНК-генеалогических академиков. Я до сих пор поражаюсь огромной самоуверенности Клесова, который к моменту нашего онлайн-знакомства уже был известным популяризатором У-хромосомы, но не знал, что многие используемые им снипы и микросателлиты лежат внутри У-хромосомных генов! "ДНК-генеалогия не работает с генами!" - и сейчас эту мантру повторяют как заведенные все ученики гуру. Но позвольте, а как работать со снипами, которых находят все больше и больше? Когда их будет разведано достаточное количество, оценка возраста может быть проведена на их основе, с учетом биологической значимости каждой мутации. Итак, ДНК-генеалогия работает с чем угодно - и с генами тоже. Все, что "тикает", может быть использовано ДНК-генеалогом по назначению, и более того, панели, "тикающие" с разной скоростью, могут быть применены каждая в своей нише.
Собственно, вот цитата которая и побудила меня написать сей пост. В "Вестнике Российской Академии ДНК-генеалогии", Том 4, № 11 2011 появилась новая заметка, где гуру ДНК-генеалогии рассуждал о текущем состоянии дел с изучением скоростей мутирования митохондриальной ДНК:
Как сообщают Soares et al (2009) одна мутация во всей мтДНК происходит в
среднем один раз в 3624 года. Понятно, что при такой медленной скорости
мутации много ДНК-генеалогии не получится, только для самых древних
линий, или для очень крупных массивов мтДНК, идущих от одного общего
предка. Но откуда такие цифры и насколько они обоснованы? Про данным
(Soares et al, 2009), они получены при изучении 2196 полных геномов
мтДНК и откалиброваны по человеку и шимпанзе, а также по древним
стоянкам на Канарских островах, в Океании и в Европе до и после
ледникового периода. Это дало при проверке время расселения человека в
Америке ~ 15 тысяч лет назад, что не противоречит археологическим
свидетельствам. Правда, за дату «расселения человека из Африки 55-70
тысяч лет назад» авторы, видимо, принимают время бета-гаплогруппы
64,000±6,000 лет назад, то есть время появления внеафриканского человека,
гаплогруппы BT. Авторы в 2009 году не знали, что у гаплогрупп ВТ нет
африканских снипов (снипов гаплогруппы А), и принимали их за
«расселение из Африки». Но датировка, как видим, вполне
удовлетворительна, если не абсолютно точна в пределах погрешности. Эта
же калибровка дала время расхождения мтДНК современного человека и
неандертальца 550,000±54,000 лет назад, что тоже не противоречит массиву
оценок в этом отношении.
Правда, затем авторы вводят понятие «синонимных молекулярных часов»,
которые отклоняются от «линейной скорости мутации» посредством
дополнительного коэффициента, что делает скорость мутации зависящей
от времени, и таким образом «откорректированной» за счет “purifying
selection”. Я так и не понял, идет ли речь о введении поправки на возврат-
ные мутации, что вполне возможно, судя по используемым поправочным
формулам, содержащим экспоненциальные компоненты и рассуждениям о
«скрытых мутациях» (hidden mutations). Применяя эти коэффициенты,
авторы получают из скорости мутации 3624 лет-1 (одна мутация в 3624 года)
скорость мутации одна в 7557 лет при поправочном коэффициенте 47.94% в
одном случае, и 7790 лет в другом случае. Например, между современным
человеком и шимпанзе наблюдаются 965 «синонимных мутаций», но при
введении поправки получается 2108 «всех синонимных мутаций». Тогда
средняя скорость мутации получается одна мутация в 6687 лет (2108
мутаций за 14 миллионов лет). Еще одна величина скорости мутации,
приводимая авторами (Soares et al, 2009) – одна в 9503 лет. Средняя
величина, сообщаемая авторами, равна одна мутация в 7885 лет.
Анатолий, не будучи обременен интересом к эволюционной биологии, не в курсе десятилетней дискуссии о характере внутривидового мутирования мтДНК, в том числе и мтДНК человека. В последние годы внимание исследователей привлек стабилизирующий отбор в этой молекуле, характеризующийся соотношением несинонимических и синонимических мутаций (Ka/Ks), которое меняется во времени. В начале 2000х, когда стало доступным большое число полных сиквенсов митохондриальной молекулы человека, Тоомас Кивисилд первым обратил внимание на различие в эволюции древних и новых ветвей, что вылилось в конце концов в его итоговую статью 2005 года. Индекс Ka представляет собой среднее число несинонимических (то есть меняющих аминокислоту) замен на одну вариабельную позицию, Ks - число синонимических (сохраняющих аминокислоту) на одну позицию где возможна синонимия (читатель знает, что это третья позиция в кодоне - мы сейчас рассматриваем только протеиновые гены). Независимо от того, какая величина соотношения Ka/Ks естественна для данного вида и данного гена в данную эпоху, всегда можно реконструировать филогению и проследить за изменением Ka/Ks на разной глубине древа. Кивисилд обнаружил, что для многих недавних ветвей филогении мтДНК характерно значительно увеличенное значение Ka/Ks, в то время как реконструированные древние гаплотипы, лежащие ближе к стволу глобального древа мтДНК человека данной особенности лишены. С точки зрения эволюционного биолога это означает, что популяции человека, попадая в новые условия, начинают быстро приспосабливаться к ним, путем накопления новых значимых (несинонимических) мутаций, порой в течение всего нескольких тысяч лет. Однако по прошествии определенного времени новые мутации начинают исчезать, возвращая митохондриальный "фенотип" к прежнему состоянию, но накопленные синонимические (молчащие, фенотипически незначимые) мутации сохраняются. Каким именно образом происходит такое "очищение" (консервативный отбор) нам не дано знать, может за счет обратных мутаций, а может и за счет вымирания наиболее "девиантных" линий, однако факт есть факт: Ka/Ks увеличивается в полтора раза при движении от древнего ствола древа к его современной кроне. Более того, мы даже не можем предполагать, продолжается или нет процесс освобождения от несинонимических замен, накопленных в совсем глубокой древности, может быть есть некий временной "лимит" - скажем, набор мутаций, "обкатанный" за 20-30 тысяч лет, в дальнейшем может жить вечно? Таким образом, все рассуждения проводятся только с деревом, никаких предположений о физической природе явления, вроде "мгновенной скорости приобретения (освобождения от) нехороших мутаций" не делается
По прошествии 5 лет другой авторский коллектив, основываясь на результатах Кивисилда, написал статью, которая и попалась на глаза Анатолию. Не будучи в теме, классик ДНК-генеалогии сразу задается вопросом: Я так и не понял, идет ли речь о введении поправки на возвратные мутации? Да, примерно так, но не в возвратных мутациях суть. Извините авторов, что не разжевали новую информацию и не положили в рот, научные журналы это не Вестник и они не резиновые. Матожидание синонимической замены скорее всего является постоянной величиной, меняется лишь доля таких замен от всех возможных, затрудняя определение возраста ветвей. В статье использовалось несколько различных подходов, включая расчет истинной доли синонимических замен от всех мутаций, усредненный по древу мтДНК человека (установив что истинная "синонимическая" скорость пропорциональна этой доле), расчет по набору только синонимических мутаций, симуляцию скрытых синонимических замен, калибровку по ветвлению шимпанзе и людей и многое другое. Авторы приняли усредненное значение скорости для синонимических мутаций, как наиболее важное: Obtaining an accurate mutation rate for synonymous mutations remains crucial, because it is the only class of mutations where purifying selection does not act and therefore the most likely to present a linear mutation rate. Не довольствуясь Ро-статистикой, авторы запустили над своим древом ML-процедуру, которая откорректировала типичные недостатки Ро, как например дети возрастом старше родителей, и снабдили подсчет соответствующими доверительными интервалами (я давно присматриваюсь к этой методе и в скором времени планирую дополнить свои Ро-расчеты возрастов ML-оценками). Полнота работы авторов поистине завидна, немудрено, что вскоре появился и ответ команды Кивисилда - статья Евы-Лиис Логвали, в которой предлагались дальнейшие, уже несущественные доработки оценок. Авторы в 2009 году не знали, что у гаплогрупп ВТ нет африканских снипов (снипов гаплогруппы А), и принимали их за «расселение из Африки» - вот чудо, Анатолий, все и всегда знали, что у неафриканцев нет "африканских" снипов, но почему-то кроме Вас и Вашего соавтора Тюняева, до сих пор верят, наивные, что люди выползли из Африки
Можно ли быть классиком только в любительской среде, не владея традиционными, опробованными методами? Можно ли заниматься биологией (пусть под иной вывеской, но таки биологией!) игнорируя повсеместно распространенные практические методы работы, что называется must know? Вопросы очевидно риторические. Самым досадным упущением гуру является его упорное нежелание овладевать главным оружием, общим для биолога-эволюциониста и ДНК-генеалога: методами парсимонии и максимального правдоподобия, без которых немыслима реконструкция прошлого. Не говоря уже о мастерстве работы с генами, которое например было продемонстрировано в цитированной работе по мтДНК. Думаю, уже не за горами аналогичные работы по Y-хромосоме человека.
И тем не менее, несмотря на старые взаимные счеты, я желаю Анатолию в наступающем году новых работ, процветания его научного и популяризаторского таланта, и надеюсь, что он наконец расширит свой арсенал средств, прикрутив пару-тройку общеизвестных среди молекулярщиков методов - да хотя бы выдав за собственные изобретения
http://valeryz2001.livejournal.com/2043.html
ойраты участвовали в походах на Хорезмшаха.